重庆五里坡国家级自然保护区位于巫山县东北部，地处重庆市与湖北省交界处，东、西、北面分别与湖北省巴东县、神农架林区、重庆市巫溪县相接，和重庆阴条岭国家级自然保护区、湖北神农架国家级自然保护区、大九湖国家级湿地公园毗邻，地理位置在东经109°47′～110°10′，北纬31°15′～31°29′之间，范围涉及2个林场、5个乡镇21个村，总面积35276.6公顷，其中：核心区面积17323.1公顷，缓冲区面积6555.8公顷，实验区面积11397.7公顷。属森林生态类型的自然保护区。
保护区位于大巴山弧和川东褶皱带的结合部，大多为低山和中山地形，喀斯特地貌分布广泛。最低海拔仅170米，最高海拔达2680米，地表破碎，高差悬殊。保护区属亚热带季风性湿润气候，全年平均温度高于10℃的日数为225天左右，年降水量约1400毫米，其中55%～60%的降水集中在夏季，雨季明显。保护区土壤类型主要为山地黄壤、山地棕黄壤和山地棕壤。此外还零星分布有潮土、紫色土和灰化土。保护区地表水源极为丰富，径流总量为1.5亿立方米，有当阳河、庙堂河2条主要河流，另有众多溪流遍布其中，均属长江水系。保护区有7种植被类型（寒温性针叶林、温性针叶林、暖性针叶林、阔叶林、竹林、灌丛、灌草丛），59个群系；有维管植物196科894属2646种。根据1999年国家林业局公布的《国家重点保护野生植物名录（第一批）》，保护区有国家重点保护野生植物19种（其中Ⅰ级4种，Ⅱ级15种）。保护区有陆生脊椎动物29目94科252属422种，鱼类7目16科72属113种，昆虫12目73科209属258种，根据1989年国家林业部公布的《国家重点保护野生动物名录》，保护区有国家重点保护野生动物55种（其中Ⅰ级8种，Ⅱ级47种）。
保护区始建于2000年。为充分发挥五里坡林区涵养水源、维持生态平衡的作用，保护当地野生动植物资源, 2000年9月，巫山县人民政府在天然植被保存完好、自然资源丰富、野生动植物集中分布的巫山县东北部地区划定了五里坡自然保护区。2002年12月，重庆市人民政府批准建立巫山五里坡市级自然保护区。2003年12月，巫山县五里坡林场增挂巫山县五里坡市级自然保护区管理处牌子，实行一个机构，两块牌子的管理体制。2007年，巫山县五里坡林场更名为重庆五里坡市级自然保护区管理处，同时撤销原增挂的巫山县五里坡市级自然保护区管理处牌子。2013年6月，国务院批准五里坡保护区晋升为国家级自然保护区。2013年11月，巫山县编委会批准成立重庆五里坡国家级自然保护区管理局，为正科级事业单位。